Nel 1799 gli echi della Rivoluzione Napoletana arrivano anche in Molise: gruppi di sepinesi si schierano a favore della Rivoluzione. L’intero Molise è sconvolto dal disastroso terremoto di Sant’Anna, fra il 26 e 27 luglio 1805, che distrugge anche parte del castello. Il 14 marzo 1806, con l’entrata dei francesi in Napoli, inizia il cosiddetto “decennio francese” in cui regnano prima Giuseppe Bonaparte poi Gioacchino Murat. Comincia così un periodo di riforme che porta a svecchiare le strutture antiquate del regno.
Oltre alla divisione amministrativa, e all’ istituzione delle intendenze, sono da ricordare le leggi sull’ eversione della feudalità e quelle che introducono il Catasto e lo “Stato civile”. Giocchino Murat indice nei primi anni del 1800 un’indagine che ha lo scopo di mettere in risalto la vera situazione sociale, culturale ed economica degli abitanti di tutto il Regno di Napoli. Vengono redatte pagine e pagine della così detta “Inchiesta Murattiana” che interessa la maggior parte dei paesi molisani, tra i quali figura anche Sepino che, a suo tempo, costituiva il perno di tutto il circondario. Il “Circondario di Supino” comprendeva anche i paesi di Morcone, Sassinoro, Santa Croce di Morcone, San Giuliano di Sepino e Cercepiccola. Dopo l’Unità d’Italia Sepino, insieme ai centri vicini, è fortemente interessato dal fenomeno del brigantaggio. Si ricordi un famoso avvenimento: l’uccisione, da parte dei briganti, dei giovani coniugi Luigi Fuso e Carolina Cinelli, nella Piana di Sepino, nel settembre del 1862. Il ‘900 è un secolo di grande importanza.
Sono presenti a Sepino nobili famiglie, come i Giacchi, i Finizia, i Mucci etc. che ricoprono incarichi importanti in Italia. L’importanza di Sepino è testimoniata dall’arrivo del Principe Umberto di Savoia nel 1935. In questi anni la classe imprenditoriale cerca di mettere in moto una vera e propria macchina produttiva, Sepino prova a diventare una vera e propria città: nascono varie imprese fra cui la più importante era il Lanificio “Florindo Martino”. L’arrivo della corrente elettrica, i primi studi sulle acque delle Terme, spinte progressiste animano le speranze dei sepinesi del ‘900. Speranze rese vane dalla Guerra e dalla Grande Emigrazione che colpisce duramente Sepino.